2021年6月11日，第26届欧洲血液学协会年会（EHA 2021）网络大会的主席研讨会上口头报告了一项备受业界关注的重磅研究——百济神州BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）对比伊布替尼治疗复发或难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的头对头全球3期临床研究的中期分析结果。分析结果显示，泽布替尼具有更高的客观缓解率（ORR），更高的无进展生存率（PFS）和较低的房颤/房扑发生率。 这项名为ALPINE研究，是一项在全球多个国家的超过100家临床试验中心开展的随机3期头对头临床试验。该试验计划共纳入652例R/R CLL/SLL患者，主要终点为经研究者评估的客观缓解率（ORR），关键次要终点包括无进展生存期（PFS）、持续缓解时间、总生存期（OS）以及不良事件（AE）发生率。本次中期分析是按计划在已入组的415例患者接受了至少12个月的随访后进行的。 在中位随访时间15个月时，泽布替尼取得了明显更高的ORR（78.3% vs 62.5%, P=0.0006），在具有17p-不良预后因素的患者中，ORR优势则更为明显（83.3% vs. 53.8%）。同时，泽布替尼显示出更好的12个月PFS（94.9% vs 84%，p=0.0007），即服用泽布替尼一年后有94.9%的患者未出现疾病进展，相对于伊布替尼来说把疾病进展风险降低了60%（HR=0.4）。* * 参考文献见文章末尾 雨 丝 解 读 这个中期分析结果的意义非常重大。 伊布替尼（Ibrutinib）是BTK抑制剂中的首创药物（First-in-Class），而泽布替尼（Zanubrutinib）作为“新一代BTK抑制剂"，虽然在设计上提高了对BTK的占有率，减少了对TEC、EGFR家族激酶的脱靶抑制，但这些仍需要在随机临床试验中得以验证，特别是在“头对头”（Head to Head）的临床研究中与伊布替尼在“临床获益”上分出高下。 一直以来，我国自主创新的药品较少，仿制国外已上市药品占绝大多数。国内新药，无论是创新药还是仿制药，如果选择安慰剂或者传统老药（对于CLL／SLL来说可以选择留可然）为对照，比较容易证实其优效性（Superiority），这是较为安全稳妥的选择。如果选择已经上市的同类药物作为阳性对照，则至少要验证其具有非劣效性（Non-inferiority），这具有一定难度和风险。 ALPINE研究已是第二项泽布替尼与伊布替尼进行头对头比较的3期临床试验，根据试验设计，对于主要终点ORR，在达到预先设定的非劣效性后，还要对优效性进行评估，这充分体现了百济神州知难而上，以伊布替尼为标杆，力图把泽布替尼做成同类中更好（Me better）的药物的决心与信心。 从这项研究的中期分析结果来看，泽布替尼组发生疾病进展的患者约为5%，伊布替尼组疾病进展的患者约为15%，可以理解为伊布替尼组发生疾病进展患者的比例是泽布替尼组的三倍。 而泽布替尼相对较低的不良事件发生率，带来了更好的耐受性和更低的停药率，也间接的进一步提高了缓解率。房颤/房扑可导致血栓、中风、心力衰竭和其他心脏相关并发症，预防血栓形成所采用的常规抗凝治疗会增加出血的风险，而出血也正是BTK抑制剂常见的不良事件之一。通过降低房颤/房扑事件的风险，泽布替尼使部分有房颤历史或者其它高风险因素（高龄、高血压、冠心病、心衰等）的CLL/SLL患者有了一个更为安全的选择。 泽布替尼已于2020年6月在国内获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。在国际市场，泽布替尼也在美国、加拿大等国获批上市，并且进入了NCCN指南。ALPINE研究本次公布的令人兴奋的中期分析结果，将使国内外医患对泽布替尼这个由中国药企自主研发的新一代BTK抑制剂刮目相看。 参考文献 FIRST INTERIM ANALYSIS OF ALPINE STUDY: RESULTS OF A PHASE 3 RANDOMIZED STUDY OF ZANUBRUTINIB VS IBRUTINIB IN PATIENTS WITH RELAPSED/REFRACTORY CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA/SMALL LYMPHOCYTIC LYMPHOMA Author(s): Peter Hillmen, Barbara Eichhorst, Jennifer R. Brown, Nicole Lamanna, Susan O'Brien, Constantine S. Tam, Lugui Qiu, Maciej Kazmierczak, Keshu Zhou, Martin Šimkovi?, Jiri Mayer, Amanda Gillespie-Twardy, Mazyar Shadman, Alessandra Ferrajoli, Peter S. Ganly, Robert Weinkove, Tommi Salmi, Meng Ji, Jessica Yecies, Kenneth Wu, William Novotny, Jane Huang, Wojciech Jurczak EHA Library. Hillmen P. 06/11/21; 330170; LB1900
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